«Основная отрасль медицины, на которую направлены наши разработки, — кардиология»
Применение математических моделей в диагностике и лечении болезней сердечно-сосудистой системы повышает эффективность выявления у пациентов предрасположенности к заболеваниям, облегчает выбор стратегии излечения. Используя математические модели, можно создать новые диагностические приборы, обучить нейросети для помощи врачам. Такая работа ведется исследователями Вышки в рамках проекта «Зеркальные лаборатории». Подробнее — в интервью Наталии Станкевич, старшего научного сотрудника Международной лаборатории динамических систем и приложений НИУ ВШЭ — Нижний Новгород.
Наталия Станкевич — руководитель проекта «Математическое и радиофизическое моделирование сложной динамики живых систем для развития методов анализа экспериментальных данных», реализуемого лабораторией совместно с Саратовским государственным медицинским университетом им. В.И. Разумовского.
Наталия Станкевич
— Как возникла идея создания «Зеркальной лаборатории», позволяющей вести междисциплинарные исследования и применять математические модели в медицине?
— Инициатором была Вышка, которая проводит конкурсы проектов «Зеркальные лаборатории» с 2020 года. Мы же стремились вести прикладные работы и были рады наладить контакты с медиками и радиофизиками, объединить наши научные изыскания, чтобы сочетать фундаментальную науку с клиническими и экспериментальными исследованиями для достижения новых результатов.
— Какие модели оказались наиболее применимыми в медицине?
— Существует большое количество моделей, которые получены из разных соображений. Есть модели, которые представляют собой достаточно абстрактные математические уравнения, решения которых дают сигнал, похожий, например, на типичную волну сигнала ЭКГ. Есть модели, имеющие в основе физиологические процессы сердечно-сосудистой системы. Есть гибриды таких моделей, когда к абстрактной, простой с точки зрения математики модели добавляют некоторый элемент, ориентированный на физическую систему. Каждая из таких моделей имеет свою область применения, некоторые позволяют получить строго математические результаты, а уже дальше их можно перенести на более физиологичную модель.
Наши партнеры имеют большой бэкграунд в этом направлении. Математическая модель, которой они занимаются уже на протяжении многих лет, определяет динамику автономной регуляции сердечно-сосудистой системы, описывает основной сердечный ритм. Модель состоит из четырех основных блоков: два блока, отвечающие за нервную систему, система регуляции среднего артериального давления, а также блок, учитывающий влияние дыхания на эти процессы. Модель характеризуется большим количеством параметров (более 40), часть которых коллеги получают по экспериментальным данным. Эта модель достаточно точно воспроизводит динамику сердечно-сосудистой системы человека.
В нашей совместной работе мы пытаемся понять, какие именно параметры наиболее важны и будут приводить к изменению свойств системы, самых критичных для состояния сердечно-сосудистой системы пациентов.
На основе прежних разработок коллеги разрабатывают новые, более реалистичные модели сердечно-сосудистой системы человека, собирают экспериментальную базу по специфическим нюансам системы и создают системы уравнений, отвечающие за специфические эффекты, отражающие особенности здоровья человека.
— В каких отраслях медицины и в лечении каких заболеваний применяются разработанные модели?
— Конечно, основная отрасль медицины, на которую направлены наши разработки, — это кардиология. Здесь можно говорить о широком спектре сердечно-сосудистых заболеваний (хроническая сердечная недостаточность, гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца и др.). Но также есть и направления, и задачи для более узких и смежных отраслей: психологии, сомнологии, спортивной медицины.
Модели, разрабатываемые коллегами из СГМУ, позволяют симулировать различные состояния сердечно-сосудистой системы здоровых людей, например состояние бодрствование — сон, физическую нагрузку. Также они получили набор параметров, соответствующих аритмии, гипертоническим кризам и вегетативной блокаде. Классический набор параметров, на которых они работают, партнеры набирали через изучение экспериментальных данных по ЭКГ, артериальному давлению, а также фотоплетизмограмм (ФПГ, фотоплетизмография — метод исследования периферической гемодинамики, основанный на изучении объемов крови в капиллярах при просвечивании участка кожи красным и инфракрасным светом. — Ред.).
— Как это работает?
— Наши коллеги в НИИ кардиологии работают на базах Университетской клинической больницы Саратовского ГМУ и Областного клинического кардиологического диспансера. Они имеют доступ к большому массиву экспериментальных данных, проводят опросы пациентов и медиков. Некоторые из коллег — сами практикующие врачи-кардиологи. Также имеется большое количество накопленных годами архивных данных, которые можно подвергать переобработке и анализу, исходя из каких-то новых гипотез. Одна из наиболее важных разработок наших партнеров — методика расчета коэффициента фазовой синхронизации блоков сердечно-сосудистой системы и респираторной системы. На основе анализа ЭКГ и ФПГ они выделяют участки во временных рядах, где происходит синхронизация. В 2024 году коллеги из СГМУ проанализировали около 900 результатов ЭКГ пациентов, перенесших разные заболевания сердечно-сосудистой системы, и рассчитали данный коэффициент, который качественно отделяет здоровых людей от пациентов с патологией.
Команда НИУ ВШЭ сейчас занимается исследованием сценария появления такой фазовой синхронизации, т.е. разрабатывает теоретические основы причин появления интервалов фазовой синхронизации. В дальнейшем по теоретической модели можно понять, что увеличивает длительность интервала, и изучить, когда он может понижаться, разработать модификацию модели, которая будет генерировать ряды, характерные для пациентов с патологией, создавать модели, приближенные к реальным объектам, и генераторы суррогатных данных, на которых можно проводить машинное обучение для создания устройств, способных помочь врачам в решении рутинных задач.
Помимо работы с пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями, коллеги анализируют данные и разрабатывают модели для здоровых людей в различном состоянии. В текущий период проводится сбор экспериментальных данных, записываются электрокардиограммы в состоянии покоя, затем человек получает физическую нагрузку, после которой дается небольшой отдых в состоянии покоя (в норме сердечный ритм восстанавливается за минуту) и, наконец, делается новая запись ЭКГ. Затем мы обрабатываем данные с помощью разработанных моделей и анализируем, как быстро восстанавливается испытуемый, и также рассчитываем показатели, характеризующие сложность и хаотичность сигнала. Партнеры из СГМУ показали, что сердечный ритм должен вести себя хаотично при хорошем состоянии сердечно-сосудистой системы, а меньшая хаотичность отражает разрушение в системе регуляции ритма, что свидетельствует о наличии заболевания. Возможно, в будущем коллеги-медики смогут сделать на основе этих данных новые выводы.
— Как налажено ваше взаимодействие?
— Наш ключевой партнер — Саратовский государственный медицинский университет, часть участников проекта — физики и радиофизики, создавшие в ходе многолетней совместной работы тесные контакты с медиками. Мы, уделяя много времени прикладной тематике, одновременно стремимся придать исследованиям фундаментальную основу, разработать теорию, применить сценарии и идеи динамических систем, которые будут стимулировать новые клинические эксперименты.
Сейчас уже идет третий год реализации проекта, и наши партнеры-медики начали генерировать новые задачи, разрабатывать новые эксперименты, которые мы могли бы верифицировать расчетами по модели.
— В чем важность фундаментальной математики в моделях, которые могут применяться в медицине?
— Мы разрабатываем методы, которые позволяют проверить достоверность и точность расчетов. В рамках одной из задач проекта мы рассчитываем старший показатель Ляпунова, отражающий хаотичность функционирования системы. Если он положительный, значит система работает хаотично.
В контексте данной задачи основная проблема состоит в определении природы непериодичности сигналов ЭКГ. Есть открытый вопрос: имеем ли мы дело с периодическим режимом, на который воздействуют шумы (помехи), или динамика процесса, отражающего работу сердечно-сосудистой системы, очень сложна и хаос — ее неотъемлемое свойство.
При расчетах показателя Ляпунова всегда возникала проблема, связанная с разделением вклада шума и вклада хаотичности динамической системы. Мы применили методы статистики и предложили, как оценивать вклад шума и его роль в динамической системе. Нам удалось доказать, что в целом динамика системы является хаотичной, что является свойством динамической системы. Шумы дают свой эффект, и в зависимости от типа шума структура хаотического аттрактора может разрушаться. Именно поэтому нужны модели, учитывающие все эти факторы и позволяющие сделать оценку их вклада в динамический показатель.
Другая задача, которой мы занимаемся с партнером, — исследование динамики кардиомиоцитов, клеток сердца. Среди них есть типичные, которые только сокращаются, и атипичные, которые передают импульсный сигнал и действуют как нейроны, и основа их функционирования базируется на принципе Ходжкина — Хаксли. Мы прорабатываем идею, что мультистабильность в кардиомиоцитах может создавать предрасположенность к различным аритмиям. На данном этапе мы изучаем сценарии развития и разрушения мультистабильности на достаточно простой модели. Данные исследования важны не только для медицинских приложений, но также и для развития биоимплантов, так называемой тканевой инженерии, когда воссоздаются или заменяются участки ткани сердца, которые не дают корректный сигнал, что и приводит к аритмии.
— Какие фундаментальные математические проблемы вы стремитесь решить?
— Было бы здорово строго доказать существование хаотического аттрактора в модели сердечно-сосудистой системы человека. Но это достаточно сложно для реалистичной модели. Мы стараемся проиллюстрировать какие-то классические бифуркационные сценарии развития хаоса. Если на основе физиологически обоснованной модели показать развитие и эволюцию хаоса поэтапно, это будет хорошим доказательством, что та или иная модель демонстрирует действительно хаотическое поведение, что важно и для решения ряда медицинских проблем.
Ольга Посненкова, заведующий отделом атеросклероза и хронической ишемической болезни сердца НИИ кардиологии СГМУ им. В.И. Разумовского
— В последние годы мы становимся все ближе к созданию и применению полноценных цифровых двойников отдельных физиологических систем организма, имитирующих процессы в организме здоровых лиц и пациентов с различными заболеваниями. Цифровые двойники — это модели, позволяющие в искусственных условиях предсказывать результат того или иного воздействия на систему (например, изменение условий функционирования, эффект лекарственных препаратов с различными механизмами действия и др.).
Взаимодействие с Вышкой в рамках проекта «Зеркальные лаборатории» позволяет нам с применением математических методов проводить изучение динамических процессов в сердечно-сосудистой системе человека и сопоставлять результаты с ранее полученными данными, совершенствуя цифровую модель системы регуляции кровообращения. Специалисты в области математики расширяют наши представления о возможностях анализа традиционно регистрируемых биологических сигналов, помогают разобраться, какую информацию мы можем извлечь, анализируя хаотические компоненты сигналов сердечно-сосудистой системы, и управлять здоровьем, исходя из полученных оценок. Надеемся, что вместе нам удастся перейти в поле трансляционной медицины, когда результаты фундаментальных исследований находят приложение в реальной клинической практике.
Формат зеркальных лабораторий оказался удобным механизмом взаимодействия. Регулярный обмен опытом в течение нескольких лет реализации проекта позволил создать междисциплинарную команду единомышленников. Мы не только расширили свои знания в области математического моделирования, но и научились понимать друг друга, находить общий язык, сформировали задел для дальнейшего долгосрочного сотрудничества, направленного на совершенствование наших совместных разработок.